متلازمة فرط و ارتفاع أضداد الـ IgM عند الأطفال و الرضع



متلازمة فرط و ارتفاع أضداد الـ IgM عند الأطفال و الرضع

  HYPER IgM SYNDROME IN CHILDREN

نقص و ضعف المناعة بسبب فرط و ارتفاع أضداد الـ IgM لدى الطفل و الرضيع

أسباب,أعراض,تشخيص,علاج

        

ما هي متلازمة نقص و ضعف المناعة فرط و ارتفاع أضداد الـ IgM عند الأطفال و الرضع ؟

متلازمة نقص و ضعف المناعة بسبب فرط و ارتفاع أضداد الـ IgM عند الأطفال و الرضع هي من أمراض نقص المناعة البدئية أو الأولية الخلقية الناجمة عن خلل في انتاج الأضداد من الكريات البيض من النوع ب.

و تعتبر متلازمة فرط و ارتفاع IgM متغايرة جينيا . حددت الطفرات المسببة في جينين على الصبغي X ، جين لجين Ligand الـ CD40 وجين NEMO ،وجينين على الصبغيات الجسدية ، جين الـ AID على الصبغي 12 وجين الـ CD40 على الصبغي 20 . تسمح الملامح السريرية المتميزة بالإدراك الظني لنمط الطفرة عند هؤلاء المرضى ،ومن هنا تكون المساعدة على الاختيار الملائم للعلاج . رغم ذلك ، يجب على جميع هؤلاء المرضى الخضوع للتحليل الجزيئي للتيقن من الجين المصاب لأهداف التوعية الوراثية . وكشف الحامل ،والعلاج النهائي.

و توجد أربعة أصناف لمرض متلازمة نقص و ضعف المناعة فرط و ارتفاع أضداد الـ IgM عند الأطفال و الرضع هي التالية :

جميع الحقوق محفوظة - عيادة طب الأطفال Copyright ©childclinic.net

I .فرط IgM المرتبط بالإكس الناجم عن طفرات في CD154 CD40 :

X-Linked Hyper IgM Due to Mutationsin the CD40 Ligand CD154 Gene  :

يملك الصبية المصابون بهذه المتلازمة تراكيز مصلية منخفضة جداً من IgG و IgA , مع تركيز IgM عديد النسيلة عادة سوي وأحياناً مرتفع . ولوزتين صغيرتين جداً ,لا تجس العقد اللمفية ,وغالباً قلة عدلت عميقة .

 كيف تحدث متلازمة فرط IgM المرتبط بالإكس الناجم عن طفرات في CD154 CD40 عند الأطفال و الرضع ؟

إن الخلايا البائية عند الصبية ذوي عيب اللجين CD40 قادرة على تركيب ليس فقط IgM وإنما أيضاً IgA  و IgG عند زرعها بنفس الوقت مع خط الخلية التائية الذي يقوم بدور (المحولة ) Switch , مما يشير إلى إن الخلايا  البائية هي في الواقع سوية في هذه الحالة وأن العيب هو في الخلايا البائية .

يتوضع الجسن الشاذ على Xq26 , وإن منتيج الجين CD154  ,هو لجين لـ CD40 , الموجود على الخلايا البائية والوحيدات . يتم التنظيم الأعلى للـ CD154 على الخلايا التائيةالمنشطة . تؤدي الطفرات في CD154 على الخلايا التائية CD4 المنشطة من الذكور ذوي هذا العيب إلى العجز عن إشعار الخلايا البائية لكي تخضع لتحويل النمط الإسوي,وبذلك , تنتج فقط IgM .إن فشل الخلايا التائية في التآثر مع الخلايا البائية من خلال هذا الزوج مستقبلة - لجين يسبب أيضاً فشل التنظيم الأعلى للجزيئات السطحية للخلايا البائية والوحيدات CD80 و CD86 التي تتآثر مع CTA4/CD28 على الخلايا التائية .مؤدية إلى فشل . التخاطق المتصالب بين خلايا الجهاز المناعي . يؤدي فشل تآثر جزيئات تلك السبل إلى الميل لصالح إشعار الخلية التائية للتحمل وإلى التعرف المعيب على خلايا الورم .تم تحديد أكثر من 73 طفرة نقطية متميزة أو خبنات في الجينالمرمز لـ CD154 عند 87 عائلة غير ذات قربى .محدثة طفرة انزياح الإطار Fram shift  , و روامز توقف مبكرة , واستبدال حمض أميني مفرد ,يتجمع معظمها في الميدان ذي التماثل مع عامل نخر الورم (TNF ) ,الموضع في ناحية الكربوكسيل الانتهائي Terminal .

جميع الحقوق محفوظة - عيادة طب الأطفال Copyright ©childclinic.net

 ما هي أعراض و علامات متلازمة فرط IgM المرتبط بالإكس الناجم عن طفرات في CD154 CD40 عند الأطفال والرضع ؟

بشكل مماثل لمرضى XLA ,يكون لدى الصبية ذوو عيب اللجين CD40 لوزتان صغيرتان وغالباً دون عقد لمفية مجسوسة , ويصبحوا مصحوبين بأعراض خلال السنة الأولى أو الثانية من الحياة مع التهابات مقيحة راجعة , تشمل التهاب الأذن الوسطى . التهاب الجيوب , التهاب الرئة والتهاب اللوزتين . تبدي نسجيات العقدة اللمفاوية فقط تشكل مركز منتش مجهض ونضوب وخيم وشذوذات نمطية ظاهرية للخلايا التغصنية الجريبية . لكن بعكس مرضى XLA , يملك هؤلاء المرضى أعداداً سوية من اللمفاويات البائية الدورانية و يملكون استعداداً واضحاً لالتهاب الرئة بالمتكيس الكاريني و غالباً ما يكونوا قليلي العدلات بعمق .

تتواجد الخلايا التائية الدورانية أيضاً بعدد سوي وتكون الاستجابات في الزجاج لمحدثات للتفتل سوية , لكن تنقص وظيفة الخلية التائية النوعية للمستضد .في دراسة رجوعية حديثة لـ 56 مريضاً ذوي عيب اللجين 13 (23%.3 ) CD40 , ماتوا بعمر وسطي عند الموت 11,7 سنة . بالإضافة للعداوى الانتهازية مثل التهاب الرئة بـ م , كاريني , هناك وقوع مزداد لآفات الثؤلول الشائع Verruca vulgaris الواسعة , التهاب الأمعاء بالأبواغ الخفية ,مرض كبدي تالٍ , وازدياد اختطار الخبائة . بسبب الإنذار السيىء .

يكون العلاج المختار هو زرع نقي عظم مثيل HLA في عمر مبكر , إن العلاج البديل لهذه الحالة هو التسريب الشهري لـ IVIG . عند مرضى قلة العدلات الوخيمة , يكون استخدام G-CSF مفيداً .

II . متلازمة فرط IgM المرتبط بالإكس الناجم عن طفرات في الجين المرمز للعامل النووي NF-kB  KB المحور الأساسي ( NEMO أو IKKy ) :

تتميز هذه المتلازمة المعروفة حديثاً معظم الأحيان سريرياً بثدن الأديم الظاهر غير المعرق المترافق مع عوز مناعي (EDA-ID ) عند الذكور . تنتج هذه الحالة عن طفرات في الجين IKBKG في الموضع 28q على الصبغي X  الذي يرمز العامل النووي NK-KB Kb المحور الأساسي (NEMO ) . تسبب طفرات فقد الوظيفة في الخط الإنتاشي سلس البول الصباغي المرتبط بالإكس السائد عند الإناث وهو مميت في الأجنة الذكور .تترافق الطفرات في الناحية المرمزة IKBKG  مع EDA-ID  . يكون العوز المناعي متغيراً .

مع إبداء معظم استجابات ضدية عليلة للمستضدات العديدة السكاريد . لكن ,يملك بعض المرضى ذوو EDA-ID فرط IgM . أظهرت المثبطات الدوائية لتنشيط NK-Kb تنظيماً أدنى لـ  m RNA  لـ CD154 ومستويات البروتين . موحية بآلية فرط IgM في هذه الحالة .يجب أن يتم التعرف على مرضى فرط الـ  IgM ذوي هذا العيب بسهولة بسبب وجود ثدن الأديم الظاهر .

جميع الحقوق محفوظة - عيادة طب الأطفال Copyright ©childclinic.net

III. متلازمة فرط IgM الناجمة عن الصبغي الجسدي المتنحي الناجم عن طفرات في جين دياأميناز السيتيدين المعتمد على التنشيط

( Autosomal Recessive Hyper IgM Due to Mutations in the Gene for Activation-Dependent Cytidine Deaminase AID  ( AID) :

لا يملك كل الذكور المصابين بفرط IgM طفرات في الجين المرمز لـ CD154 أو NFKB , وهناك العديد من الأمثلة عند الإناث , مما يشير أن هذه الحالة تملك أسباباً أخرى .

 كيف تحدث متلازمة فرط IgM الصبغي الناجمة عن الجسدي المتنحي الناجم عن طفرات في جين دياأميناز السيتيدين المعتمد على التنشيط عند الأطفال و الرضع ؟

يملك مرضى فرط IgM الصبغي الجسدي عادة أعداداً سوية من اللمفاويات البائية الدورانية لكن , بعكس مرضى عيب اللجين CD40 , تكون الخلايا البائية من هؤلاء المرضى غير قادرة على التحول من الخلايا المفرزة لـ IgM إلى الخلايا المفرزة لـ IgA,IgG أو IgE , عند زرعها بشكل متوقف مع أضداد أحادية النسيلة ضد CD40 وضرب من  السيتوكينات . عند زرع خلاياهم البائية في الزجاج , تفرز عفوياً مقادير كبيرة من IgM ,لكن هذا لا يزداد أكثر بإضافة IL-4 أو مضاد CD40 مع IL-4 أو سيتوكينات أخرى .

وهكذا , عند هؤلاء المرضى , يوجد وبشكل حقيقي شذوذ الخلية البائية الداخلي المنشأ . تم حديثاً تحديد العيب عند العديد من مثل هؤلاء المرضى كطفرات في الجين على الصبغي 12q13 الذي يرمز ديا أميناز السيتدين المعتمد على التنشيط (AID ) , وهو إنزيم تحرير Editing الرنا المعبر عنه بشكل خاص في الخلايا البائية للمركز  الإنتاشي . يؤدي عوز AID إلى تمايز انتهائي مختل للخلايا البائية . وهو فشل تحويل النمط الإسوي , وغياب فرط الطفرة الجسدي لجين الغلوبلين المناعي . بخلاف مرضى فرط IgM المرتبط بالإكس , الذين يملكون نسيجاً لمفياً أصغرياً ,يملك مرضى طفرة AID فرط تنسج لمفي , لأنهم عززوا , رغم عيبه , تشكل المركز الإنتاشي ,

ما هي أعراض و علامات متلازمة فرط IgM الناجمة عن الصبغي الجسدي المتنحي الناجم عن طفرات في جين دياأميناز السيتيدين المعتمد على التنشيط عند الأطفال و الرضع ؟

كما في العيوب المرتبطة بالإكس , تكون تراكيز . IgA,IgG أو IgE المصلية منخفضة جداً في الشكل الصبغي الجسدي المتنحي لفرط IgM . رغم ذلك , في مقابل عيب اللجين CD40 , يكون تراكيز IgM المصلي عند مرضى فرط IgM الصبغي الجسدي المتنحي عادة مرتفعاً بشكل صريح وعديد النسيلة , يكون مرضى طفرات AID أكبر عموماً في عمر البدء , ليس لديهم استعداداً لالتهاب الرئة بالميتكس الرئوي الكاريني , لديهم غالباً راصات دموية إسوية , وقليل الترجيح أن يملكوا قلة عدلات ما لم تحدث على أساس المناعة الذاتية . بسبب التشخيص المبكر والتسريب الشهري لـ  IVIGB , بالإضافة إلى التدبير الجيد للعداوى بالصادات , يملك مرضى طفرات AID بشكل عام سيراً حميداً أكثر من ذلك الذي عند الصبية ذوي عيب اللجين CD40 .

جميع الحقوق محفوظة - عيادة طب الأطفال Copyright ©childclinic.net

IV . متلازمة فرط IgM الصبغي الجسدي المتنحي الناجم عن الطفرات في CD40 :  Autosomal Recessive Hyper IgM Due to Mutations in CD40 :

عرف حديثاً مرضى فرط الـ  IgMالصبغي الجسدي المتنحي والذين فشلوا بالتعبير عن CD40 على سطوح خلاياهم البائية ناجم عن طفرات في جين DC40  . إن CD40 هو بروتين سكري غشائي اندماجي من النمط 1 مرمز من قبل جين على الصبغي 20 وينتمي إلى طائفة TNF  وعامل نمو العصب . يعبر عنه على الخلايا البائية . البلاعم الخلايا التغصنية , وأنماط أخرى قليلة من الخلايا . يمكن للطفرات في جين CD40 أن تسبب شكلاُ صبغياً جسدياً متنحياً لفرط IgM والذي هو غير قابل للتمييز سريرياً عن فرط IgM الناتج عن عيب اللجين CD40 المرتبط بالإكس (CD154 ) . رغم ذلك , في مقابل عيب اللجين CD40 , تكون الخلايا البائية في الحالة الصبغية الجسدية المتنحية شاذة بشكل داخلي المنشأ ولا يستطيع تحويل النمط الإسوي . تكون الخلايا التائية سوية باستثناء مدى عدم قدرتها على التنظيم الأعلى لـ CD80 و CD86 على الخلايا و البلاعم لتتآثر مع CTA4 /CD28 على الخلايا التائية .

ما هي معالجة متلازمة نقص و ضعف المناعة فرط و ارتفاع أضداد الـ IgM عند الأطفال و الرضع ؟

يعتبر زرع نقي عظم مثيل HLA في عمر مبكر علاجاً شافياً لمتلازمة فرط IgM المرتبط بالصبغي إكس الناجم عن طفرات في CD154 CD40 عند الأطفال و الرضع

و يعتبر الاستعمال الحكيم للصادات والإعطاء المنتظم للأضداد هي المعالجة الوحيدة الفعالة في بقية أصناف متلازمة نقص و ضعف المناعة بسبب فرط و ارتفاع أضداد الـ IgM عند الأطفال و الرضع. إن أشيع علاج معيض هو المستحضرات الوريدية من الغلوبولين المناعيالوريدي IVIG يعطى بجرعة 400ملغ/كغ/الشهر، يحقق مسويات من الـIgG قريبة من المستوى الطبيعي، وقد تحدث ارتكاسات جهازية تجاه الـIVIG لكنها نادراً ما تكون تأقية حقيقية . و تجرى تجارب حالياً على المعالجة بالجينات ...الدكتور رضوان غزال MD, FAAP- مصدر المعلومات : كتاب نلسون طب الأطفال الطبعة 16 -جميع الحقوق محفوظة - عيادة طب الأطفال -Copyright ©childclinic.net - آخر تحديث 25/10/2016